Integrina

Jul 28, 2023

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 680 (2023) Citar este artigo

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Os axônios das células ganglionares da retina (RGC) convergem no disco óptico para formar um nervo óptico. No entanto, o mecanismo de convergência do axônio RGC permanece indefinido. Na retina embrionária existe um campo elétrico (FE) e este FE converge para o futuro disco óptico. Foi demonstrado que EFs in vitro orientam os axônios em direção ao cátodo. Aqui, mostro que o EF direciona os axônios das RGC através da integrina de maneira extracelular dependente de Ca2+. O crescimento catódico de axônios RGC de pintinhos embrionários, que expressam a integrina α6β1, foi aumentado por anticorpos monoclonais anti-integrina β1 de galinha. Mn2+ aboliu esses efeitos de FE, pois Mn2+ ocupa o sítio regulatório negativo dependente de Ca2+ na subunidade β1 para eliminar a inibição de Ca2+. O presente estudo propõe um modelo de direção de axônio elétrico mediado por integrina, que envolve movimentos direcionais de Ca2+ e estabilização assimétrica de microtúbulos. Como as células neuroepiteliais geram FEs durante a neurogênese, a orientação do axônio elétrico pode ser usada principalmente no desenvolvimento do sistema nervoso central.

Durante o desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC), incluindo a retina, os neurônios primogênitos estendem axônios que viajam de longa distância, como axônios comissurais e nervos ópticos, embora a pista de orientação para esses primeiros axônios longos permaneça desconhecida. A crença predominante é atualmente que os cones de crescimento detectam gradientes de concentração de quimioatraentes de longo alcance. No entanto, é improvável que os gradientes por si só forneçam uma sugestão direcional com alta fidelidade devido aos limites físicos fundamentais na detecção de gradientes . Na verdade, a netrina foi inicialmente proposta como um quimioatraente difusível de longo alcance para axônios comissurais, mas estudos posteriores revelaram que ela atua localmente, promovendo a adesão do cone de crescimento no cérebro e na medula espinhal2, ou como um sinal de curto alcance no disco óptico3 .

Os axônios em crescimento são direcionados não apenas por sinais químicos, mas também por campos elétricos (FEs) em um processo denominado galvanotropismo4. A primeira evidência experimental desse fenômeno foi relatada há mais de um século, em 19205, após a invenção da técnica de cultura de tecidos6. No entanto, a relevância fisiológica da orientação do axônio elétrico permanece controversa por duas razões: (1) porque as evidências in vivo de sua importância têm sido escassas e (2) porque os mecanismos moleculares são um tanto obscuros.

A retina é um modelo adequado para estudar o desenvolvimento do SNC. Na retina embrionária do pintinho, existe um gradiente de voltagem extracelular, que é gerado pelo transporte de sódio das células neuroepiteliais7,8. Este FE converge para o futuro disco óptico e é essencial para a correta orientação dos axônios RGC7. Assim, levantou-se a possibilidade de que o EF atue como uma pista de orientação para os axônios RGC. Esta possibilidade foi examinada no presente estudo usando a retina embrionária do pintinho. Os mecanismos moleculares também foram estudados com base nas seguintes considerações.

Um FE causa movimentos direcionais de íons no espaço extracelular. Esses movimentos iônicos podem ser uma sugestão direcional, porque os íons movidos por EF encontram moléculas da superfície celular de maneira diferente nos lados anódico e catódico de um axônio. Os íons em movimento podem regular assimetricamente a molécula da superfície celular que desencadeia a direção do axônio. Como molécula candidata para esta função, a integrina foi considerada pelas seguintes razões: (1) os axônios RGC de pintinhos embrionários expressam a integrina α6β19, (2) a afinidade da integrina pelo ligante da matriz extracelular (MEC) é regulada dinamicamente pelo Ca2+ extracelular em faixa de concentração fisiológica10,11, (3) a perda de integrina resulta na desorganização dos axônios RGC12, (4) a integrina medeia a migração celular direcional induzida por EF13,14,15,16 e (5) uma redução no Ca2+ extracelular atua como uma dica de orientação para a migração celular mediada pela integrina durante a cicatrização de feridas17. O presente estudo demonstra que a FE orienta os axônios das RGC através da integrina e propõe um modelo de direção de axônios dependente de Ca2+. O papel dos FEs no desenvolvimento do SNC é discutido.